James Allison

北京時間2018年10月1日17:30，瑞典卡羅琳斯卡醫(yī)學院在斯德哥爾摩宣布，將2018年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予美國的詹姆斯艾利森()與日本的本庶佑() ，以表彰他們“發(fā)現(xiàn)負性免疫調節(jié)治療癌癥的療法方面的貢獻”。

有多少人為之欣喜若狂，就有多少人為之黯然神傷

每年國慶期間公布 “諾貝爾獎”：!眾望所歸，今年的“諾貝爾生理與醫(yī)學獎”頒給了腫瘤免疫領域(見下方圖1：來自“Nobel Prize”官網(wǎng))。

圖1：紫紅色障礙物為腫瘤細胞，奔馳的藍色汽車為免疫細胞(主要是“效應T淋巴細胞”)。本來，免疫細胞能殺死腫瘤細胞(汽車沖撞前方障礙物);但是，車子的腳剎和手剎(黃色)被啟用了，車子被停下來?？茖W家們發(fā)現(xiàn)CTLA-4 【James Allison, 1996年】 (1) 和PD-1【Tasuku Honjo, 1992年】(2) 的 抗體(綠色)能解除這兩個剎車系統(tǒng)，汽車能再次沖向障礙物(腫瘤細胞死亡)。

為什么“腫瘤免疫”能獲獎?

外科切除：二百余年；放射治療：百余年；化學治療：八十余年

腫瘤治療“三板斧”統(tǒng)御江湖多年()。可是，離人類真正“攻克腫瘤”的宏偉目標尚遠----有90%以上患者死于腫瘤復發(fā)或轉移。

我們(患者、大夫、科學家)已經(jīng)等了太久……

被動剎車

腫瘤存在免疫抑制現(xiàn)象()。反過來，解除免疫抑制()就有可能控制腫瘤。作為James Allison和Tasuku Honjo識別的腫瘤免疫負性調控因子(見下方圖2：來自“Nobel Prize”官網(wǎng))，CTL-A4和PD1的機制研究彌補了這一缺憾：2010年，晚期黑色素瘤患者在使用CTLA-4抗體后，總體生存率延長(3)。2012年，PD-1抗體在多種晚期腫瘤取得了更好的效果。后續(xù)研究再次證實，PD1抗體的臨時試驗效果優(yōu)于CTLA-4抗體;因而美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準的適應癥也更多。

圖2：CTLA-4抗體和PD-1抗體的作用機制

James Allisio在美國德州大學奧斯汀分校獲微生物學的學士學位，后又獲生命科學博士學位。他是美國國家科學院院士、HHMI研究員。2014年獲生命科學突破獎、2015年獲拉斯克臨床醫(yī)學研究獎。

Tasuku Honjo是日本免疫學家，美國國家科學院外籍院士，日本學士院會員。現(xiàn)任京都大學高等研究院特別教授、文化勛章表彰、文化功勞者、亞洲百大科學家。他因PD-1、AID等有關研究舉世聞名，曾獲得京都獎以及華倫·阿波特獎等重要榮譽。

開啟了腫瘤免疫治療的新時代

毫無疑問，James Allison和Tasuku Honjo：今天，我們在ClinicalTrial上我們能查詢到項腫瘤免疫治療相關的臨床試驗。

腫瘤免疫治療是萬能的嗎？答案是否定的。

20-30%

即便CTLA-4和PD-1的相應抗體，其晚期患者的總體有效率在之間;且國內(nèi)臨床試驗的效果不如國外()。腫瘤的免疫治療與徹底控制，仍有很長的路要走。

無特異性

腫瘤免疫治療經(jīng)歷三階段：(白介素，干擾素);(CTL-A4, PD1/PDL1, CART/TCRT);(基于突變來設計個體化新抗原)。目前，第三階段也正如火如荼。

陳列平

華人學者(耶魯大學)，是一個不得不提及的腫瘤免疫治療先鋒。

It proves that promotion of work is more important than the work itself…

在“2018諾貝爾生理與醫(yī)學獎”記者見面會上，有記者問到為什么獲獎者不包括陳列平? 諾貝爾獎官方的回復是：在腫瘤免疫領域，有很多科學家都作出了重要貢獻;并沒有直接回答。1993年，陳列平在Cell雜志上倡議通過調節(jié)免疫系統(tǒng)來治療腫瘤。1999年發(fā)現(xiàn)PD-L1 (目前主流的“剎車”之一)。 2006年，組織了第一個PD-L1抗體治療的臨床試驗。從基礎研究到臨床應用，陳列平都做到了(5)。除此之外，他的研究強調了腫瘤免疫治療需要針對腫瘤微環(huán)境：因為即便晚期腫瘤患者，免疫反應全身衰竭的情況很罕見;免疫抑制主要出現(xiàn)在腫瘤微環(huán)境。他自稱“非主流”科學家!今天他刷屏的一句話是“” [宣傳自己的工作比工作本身更重要]。

諾貝爾獎本質上是私人基金

只要是人的評判，就有可能帶來“不公正”的結果。(沒想到吧!)，雖然它更是瑞典國家象征的一部分。 希望科學評價不應是任人打扮的小姑娘。期待更加公正透明的諾貝爾獎!期待中國有更多的原創(chuàng)性成果!

番外五則：

一、2012年，受院長的竭力邀請(強烈預感要獲炸藥獎)，James回到故鄉(xiāng)Texas，在全美排名第一的腫瘤醫(yī)院/研究所(MDACC: MD Anderson Cancer Center)出任腫瘤免疫學的掌門人。

二、James Allison的汽車;德州交管部門(DPS)是不是很給力?!

圖3：MDACC停車場上James Allison的座駕(車牌號是James的CTLA-4)

三、MDACC為James Allison召開新聞發(fā)布會(美國中部時間2018年10月1日上午)。

其中免疫學相關的16次諾貝爾獎如下

四、推動現(xiàn)代生命科學前進的三駕馬車：免疫學、細胞生物學、分子生物學。：

腫瘤相關的5次諾貝爾獎

五、

參考文獻：

1.Leach DR, Krummel MF, Allison JP. Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science (New York, NY). 1996;271(5256):1734-6.

2.Ishida Y, Agata Y, Shibahara K, Honjo T. Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. The EMBO journal. 1992;11(11):3887-95.

3.Wolchok JD, Neyns B, Linette G, Negrier S, Lutzky J, Thomas L, et al. Ipilimumab monotherapy in patients with pretreated advanced melanoma: a randomised, double-blind, multicentre, phase 2, dose-ranging study. The Lancet Oncology. 2010;11(2):155-64.

4.Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, Gettinger SN, Smith DC, McDermott DF, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. The New England journal of medicine. 2012;366(26):2443-54.

5.Kim TK, Herbst RS, Chen L. Defining and Understanding Adaptive Resistance in Cancer Immunotherapy. Trends in immunology. 2018;39(8):624-31.

作者：陳科博士，中科院青促會成員;就職于中國科學院北京基因組研究所;現(xiàn)為MDACC訪問學者

關鍵詞： 炸藥獎